作者：空军军医大学西京医院 张明坤 作者：空军军医大学西京医院 张聚良 国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症统计数据显示，女性乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的癌症，新发乳腺癌超226万例，占总体癌症发病的11.7%[1]。相较于美国乳腺癌患者的中位诊断年龄64岁，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48-50岁，更为年轻。较大比例浸润性乳腺癌患者需要接受化疗，随着中国生育政策的改变，化疗期间的卵巢功能保护开始受到越来越多的关注。目前，比较成熟的卵巢保护方法包括卵泡冷冻技术、胚胎冷冻技术以及GnRHa药物保护，这些方法都各有利弊。 本文分享一例29岁年轻乳腺癌患者化疗期间通过GnRHa药物保护卵巢功能的病例。 病例介绍 1基本情况： 患者，女，29岁，未绝经，未婚未育。个人史、既往史、家族史无特殊。 2病史介绍： 初次入院时间：2020年6月。 主诉：发现左乳肿物1月。 查体：左乳外上象限距乳头约4cm可触及5×4cm包块，质硬，界限不清，活动度差, 腋结(+)。 辅助检查： （1）乳腺B超： （2）乳腺MRI： （3）全身基线评估：心电图，心脏超声，胸部CT，腹部B超，骨扫描等未见明显异常。CEA：5ng/ml，CA125：15ng/ml，CA153：10ng/ml。 诊断：左乳肿块，恶性可能。 3诊疗经过： 穿刺活检病理：左侧乳腺浸润性癌（非特殊类型，3级，8分）。左侧腋窝纤维组织内查见癌组织。免疫组化：ER（-），PR（-），HER-2（3+），Ki-67（约40%）。 术前新辅助方案：TCbHP×6疗程，考虑患者未婚未育，从化疗前2周开始予醋酸戈舍瑞林皮下注射进行卵巢保护。 新辅助治疗疗效评估： （1）接受3周期TCbHP后 乳腺B超 乳腺MRI （2）接受6周期TCbHP后 乳腺B超 乳腺MRI 手术方案：2020-11-20全麻下行左乳保乳根治术（左乳局部扩大切除术+左侧腋窝淋巴结清扫术）。 术后病理：新辅助化疗后，左侧乳腺导管及纤维组织增生，部分导管扩张，局部泡沫细胞聚集，可见钙化，结合临床符合化疗后改变。同侧腋窝淋巴结（0/17）未查见转移癌。冰冻送检左侧乳腺（外上、外下、内上、内下、乳头侧）切缘未查见病变组织。新辅助化疗效果病理评估为：残存肿瘤负荷（RCB）0级。 诊疗思考 女性的卵泡自出生时就已经固定，不再增加，卵巢组织的不可再生性意味着女性卵巢功能的不可逆。近年来女性生育力保存的问题开始受到越来越多的关注，需要保存生育力的人群主要包括：卵巢功能不全患者、肿瘤患者、自身免疫性疾病患者及欲将生育年龄延后的人群等。但目前我国生育力保存的实施仍然存在很多问题，如：患者和部分医师对生育力保存技术认识不足，且态度保守；治疗过程中缺少生殖科专家的意见；对保存生育力患者的长期随访和信息管理不完善等。 化疗是乳腺癌治疗的重要辅助治疗手段，广泛应用于浸润性乳腺癌患者。目前学界普遍认为，化疗药物可能主要影响卵泡的生长发育和成熟过程，导致卵泡的破坏和卵巢的纤维化，使卵巢总卵泡数的储存下降，从而严重损害卵巢的功能。化疗引起卵巢功能下降的风险因素包括患者年龄、家族史、卵巢储备功能、卵巢和盆腔手术史、化疗史、盆腹部放疗史、卵泡刺激素水平、化疗药物的种类、是否伴随其他疾病、化疗的剂量和周期等。化疗药物对卵巢功能的损伤程度取决于所用药物类型、剂量、患者的年龄及接受化疗前的卵巢储备功能。据报道，化疗结束以后，卵巢功能抑制的发生率约为80%；化疗结束两年后，仍然有近40%的患者停留在卵巢功能抑制的状态。 目前，比较成熟的卵巢保护方法包括卵泡冷冻技术、胚胎冷冻技术以及GnRHa药物保护。其中，GnRHa可抑制性腺功能，使卵泡处于休眠状态，在化疗期间使用可发挥保护卵巢的作用，但是仍缺乏大样本临床对照研究，其有效性亦有争议。 多项研究评估了化疗期间使用以戈舍瑞林为代表的GnRHa药物对卵巢功能的保护作用。S0230/POEMS研究显示，化疗期间使用戈舍瑞林可以显著降低化疗结束后2年的卵巢早衰率，戈舍瑞林组和单独化疗组2年时卵巢衰竭的发生率分别为8%和22%（P=0.02），同时，戈舍瑞林组更多的女性实现怀孕分娩（21% vs. 11%， P = 0.03）[2]。Lambertini等的Meta分析结果显示，GnRHa药物可显著降低早发性卵巢功能不足（POI）率，GnRHa组和对照组的POI率分别为14．1%和30．9%（OR=0.38，95%CI 0．26~0.57，P=0.001）[3]。从这些研究中，我们可以看出戈舍瑞林能够为乳腺癌患者提供较为有效的卵巢功能保护。 2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南更新专家组推荐，当已证实的生育力保存方法（胚胎、卵母细胞或卵巢组织冷冻保存）不可行的情况下，对于年轻的女性乳腺癌患者，可应用GnRHa以期望降低化疗可能诱发卵巢功能不全的风险，但GnRHa不应该用于代替已被证实的生育力保存方法。 参考文献 1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview [J]. Int J Cancer. 2021;10.1002/ijc.33588. doi:10.1002/ijc.33588. 2. Moore HC, Unger JM, Phillips KA, et al. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):923-32. 3. Lambertini M, Moore HCF, Leonard RCF, et al. Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists During Chemotherapy for Preservation of Ovarian Function and Fertility in Premenopausal Patients With Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient-Level Data. J Clin Oncol. 2018 Jul 1;36(19):1981-1990. 
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